過(guo)濾工(gong)(gong)藝設計時,應根(gen)據待過(guo)濾介(jie)質屬(shu)性及工(gong)(gong)藝目的,選擇合適的過(guo)濾器并確(que)定過(guo)程參數。
除(chu)菌(jun)過(guo)濾(lv)工藝(yi)應根據工藝(yi)目的(de),選用(yong)0.22微米(mi)(更小孔(kong)徑或相同過(guo)濾(lv)效力)的(de)除(chu)菌(jun)級過(guo)濾(lv)器。0.1微米(mi)的(de)除(chu)菌(jun)級過(guo)濾(lv)器通常用(yong)于(yu)支原體(ti)的(de)去除(chu)。
對無(wu)菌(jun)藥品(pin)生(sheng)產的(de)全過程進行微(wei)(wei)生(sheng)物控制,避免微(wei)(wei)生(sheng)物污染。最終除菌(jun)過濾前,待過濾介質(zhi)的(de)微(wei)(wei)生(sheng)物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
選擇過濾(lv)器材質時,應(ying)充(chong)分考察(cha)其與(yu)待過濾(lv)介質的兼容性。過濾(lv)器不(bu)(bu)得因與(yu)產品發生(sheng)(sheng)反應(ying)、釋放物(wu)質或吸附作用而對(dui)產品質量產生(sheng)(sheng)不(bu)(bu)利(li)影(ying)響。除菌過濾(lv)器不(bu)(bu)得脫落纖維,嚴禁使用含(han)有(you)石(shi)棉的過濾(lv)器。
合理的過(guo)(guo)(guo)濾(lv)膜面積需(xu)要經過(guo)(guo)(guo)科學(xue)的方法評(ping)估后得出。面積過(guo)(guo)(guo)大可(ke)能(neng)導致產品(pin)收(shou)率下(xia)降、過(guo)(guo)(guo)濾(lv)成本上升;過(guo)(guo)(guo)濾(lv)面積過(guo)(guo)(guo)小可(ke)能(neng)導致過(guo)(guo)(guo)濾(lv)時間(jian)延長(chang)、中(zhong)途(tu)堵塞甚至產品(pin)報廢(fei)。
應注意過(guo)濾系統結構的合理性,避免存在(zai)衛生死角。過(guo)濾器進(jin)出口存在(zai)一定的限流作用。應根據(ju)工(gong)藝(yi)需要(yao),選擇合適的進(jin)出口大小。
選擇過濾(lv)器時,應根據實(shi)際工(gong)藝(yi)要(yao)求,確定過濾(lv)溫度(du)范(fan)圍(wei)(wei)、最長過濾(lv)時間、過濾(lv)流(liu)(liu)速、滅菌條(tiao)件、進出(chu)口壓差范(fan)圍(wei)(wei)或過濾(lv)流(liu)(liu)速范(fan)圍(wei)(wei)等工(gong)藝(yi)參(can)數,并確認這(zhe)些參(can)數是否在可承(cheng)受(shou)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)。
藥(yao)品(pin)(pin)生產(chan)(chan)(chan)企業(ye)在選擇除菌(jun)過濾(lv)器(qi)(qi)供(gong)(gong)應(ying)商(shang)時,應(ying)審核供(gong)(gong)應(ying)商(shang)提供(gong)(gong)的驗證文件(jian)和(he)質量證書(shu),確保選擇的過濾(lv)器(qi)(qi)是除菌(jun)級過濾(lv)器(qi)(qi)。藥(yao)品(pin)(pin)生產(chan)(chan)(chan)企業(ye)應(ying)將(jiang)除菌(jun)過濾(lv)器(qi)(qi)廠家作為供(gong)(gong)應(ying)商(shang)進行管理,例如進行文件(jian)審計或工廠現(xian)場審計、質量協議和(he)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)變更控制協議的簽訂等。
在設計除(chu)菌(jun)過濾(lv)系統時,應充分認識除(chu)菌(jun)過濾(lv)工藝的(de)局限(xian)性(xing)。由于除(chu)菌(jun)過濾(lv)器不能將(jiang)病毒或支原(yuan)體(ti)全部濾(lv)除(chu),可采(cai)用熱(re)處理等方(fang)法來彌補(bu)除(chu)菌(jun)過濾(lv)的(de)不足。
盡可(ke)能采取(qu)措施降低過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)的(de)(de)風險,例如宜安裝第二只已滅菌(jun)的(de)(de)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi),最終(zhong)的(de)(de)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)應當盡可(ke)能接近灌裝點(dian)。通常通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)兩個(ge)或以上(shang)相同或遞減孔徑(jing)的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)方式,統(tong)(tong)稱(cheng)(cheng)為(wei)(wei)序(xu)列(lie)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)。序(xu)列(lie)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)中,如果(guo)在最終(zhong)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)前增加一(yi)個(ge)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi),并且確保兩個(ge)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)之間無菌(jun),以及控制(zhi)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)前介質的(de)(de)微生物污(wu)染水平一(yi)般小于(yu)等(deng)于(yu)10cfu/100ml,這(zhe)種(zhong)情(qing)況下稱(cheng)(cheng)為(wei)(wei)冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)。冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)中,接近灌裝點(dian)的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)稱(cheng)(cheng)為(wei)(wei)主過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi),其前端的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)則(ze)稱(cheng)(cheng)為(wei)(wei)冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)。冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)使(shi)用后(hou),如果(guo)主過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)完(wan)(wan)(wan)整性測試(shi)(shi)通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo),則(ze)冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)不需要進行(xing)完(wan)(wan)(wan)整性測試(shi)(shi);如果(guo)主過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)完(wan)(wan)(wan)整性測試(shi)(shi)失敗,冗(rong)(rong)余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)必(bi)須通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)完(wan)(wan)(wan)整性測試(shi)(shi)。另一(yi)種(zhong)序(xu)列(lie)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)是指在過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)工藝中經(jing)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)驗(yan)證(zheng)需要一(yi)系(xi)(xi)(xi)列(lie)(兩個(ge)或以上(shang))的(de)(de)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)才能達到除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)效果(guo)的(de)(de)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong),那么這(zhe)一(yi)系(xi)(xi)(xi)列(lie)的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)(qi)被認為(wei)(wei)是一(yi)個(ge)除(chu)(chu)(chu)(chu)菌(jun)單元,在使(shi)用后(hou)必(bi)須全部(bu)通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)完(wan)(wan)(wan)整性測試(shi)(shi)。
過濾器(qi)位置(zhi)設計(ji)時應該考慮有菌氣體(ti)或(huo)液體(ti)的(de)釋放,并且(qie)根(gen)據(ju)產品批(pi)量、管路長短、安裝和(he)(he)滅菌方便性等,確認過濾器(qi)安裝的(de)區域和(he)(he)位置(zhi)。
過(guo)濾(lv)系統(tong)設計(ji)時,應(ying)考慮過(guo)濾(lv)器(qi)完整性測試(shi)的(de)方便性及其給系統(tong)帶(dai)來的(de)微生物污染(ran)風險(xian)。過(guo)濾(lv)器(qi)滅菌(jun)后,接觸其下游系統(tong)的(de)氣體和沖洗(xi)液體必(bi)須是無(wu)菌(jun)的(de)。
除菌過濾系(xi)(xi)統(tong)(tong)設(she)計(ji)時(shi),應充分考(kao)慮系(xi)(xi)統(tong)(tong)滅菌的安(an)全性和方(fang)便性。使用在線滅菌方(fang)式(shi)時(shi),應考(kao)慮系(xi)(xi)統(tong)(tong)內冷空氣及(ji)冷凝水的排(pai)放(fang)問題,從而保證系(xi)(xi)統(tong)(tong)溫度最低點也能達到預期的F0值。采用離線方(fang)法滅菌(jun)時(shi),應充分考慮(lv)轉移和安裝過(guo)程(cheng)的(de)風險。例如:應注意氣(qi)流方(fang)向,操(cao)作(zuo)(zuo)人員的(de)無菌(jun)操(cao)作(zuo)(zuo)過(guo)程(cheng),以及可考慮(lv)無菌(jun)連(lian)接(jie)(jie)器等連(lian)接(jie)(jie)方(fang)案(an)。
若采用(yong)一次性過(guo)濾系統且需進行使(shi)用(yong)前完整性測試或預沖(chong)洗,在(zai)設計時(shi)需額外考慮如下(xia)(xia)因素:上(shang)游(you)連(lian)接管路的耐壓性、下(xia)(xia)游(you)的無菌(jun)(jun)性、下(xia)(xia)游(you)能提供足夠(gou)的空間(比如安裝(zhuang)除菌(jun)(jun)級屏障過(guo)濾器或相應體(ti)積的無菌(jun)(jun)袋(dai))進行排氣排水(shui)。如果使(shi)用(yong)一次性無菌(jun)(jun)連(lian)接裝(zhuang)置,應有文件證明不會有微(wei)生物(wu)進入污染的風險。
本指南所述的(de)除菌(jun)過(guo)濾驗證包含除菌(jun)過(guo)濾器本身的(de)性能確認和過(guo)濾工藝驗證兩部分。除菌(jun)過(guo)濾器性能確認和過(guo)濾工藝驗證,兩者(zhe)很(hen)難互相替(ti)代,應(ying)獨(du)立完(wan)成。
除菌過(guo)濾器本身的(de)性(xing)能確(que)認一(yi)般(ban)由過(guo)濾器生產商完(wan)成,主(zhu)要的(de)確(que)認項目包括微(wei)生物截留測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、完(wan)整性(xing)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、生物安全測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)(毒性(xing)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)和(he)內毒素測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi))、流速測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、水壓(ya)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、多次滅(mie)菌測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、可提取物測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、顆(ke)粒物釋(shi)放測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)和(he)纖維脫落測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)等。
過(guo)(guo)(guo)濾工藝驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)是指針(zhen)對具體的(de)(de)待過(guo)(guo)(guo)濾介質(zhi),結合特(te)定的(de)(de)工藝條(tiao)件而實施的(de)(de)驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)過(guo)(guo)(guo)程(cheng),一般包括(kuo)細菌(jun)截留試(shi)驗(yan)(yan)、化學兼容性試(shi)驗(yan)(yan)、可(ke)提(ti)取(qu)物或(huo)浸出物試(shi)驗(yan)(yan)、安全性評估和(he)吸附評估等(deng)內容。如果(guo)過(guo)(guo)(guo)濾后,以產(chan)(chan)品作為(wei)潤(run)濕(shi)介質(zhi)進(jin)行完整性測(ce)試(shi),還(huan)應(ying)進(jin)行相(xiang)關的(de)(de)產(chan)(chan)品完整性測(ce)試(shi)驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)。除菌(jun)過(guo)(guo)(guo)濾工藝驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)可(ke)以由過(guo)(guo)(guo)濾器的(de)(de)使用者(zhe)或(huo)委(wei)托(tuo)試(shi)驗(yan)(yan)檢測(ce)機構(例如:過(guo)(guo)(guo)濾器的(de)(de)生產(chan)(chan)者(zhe)或(huo)第三方試(shi)驗(yan)(yan)室)完成,但過(guo)(guo)(guo)濾器使用者(zhe)應(ying)最終保證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)實際生產(chan)(chan)過(guo)(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)操作參數和(he)允(yun)許的(de)(de)極值(zhi)在驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)時已被覆蓋(gai),并有(you)相(xiang)應(ying)證(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)明(ming)文件。
不(bu)同(tong)過(guo)(guo)濾(lv)(lv)器生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)商(shang)(shang)(shang)的驗(yan)證文(wen)件(jian)一般是不(bu)能相互替(ti)代的,同(tong)一生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)商(shang)(shang)(shang)的同(tong)一材(cai)(cai)質(zhi)的除菌(jun)過(guo)(guo)濾(lv)(lv)驗(yan)證文(wen)件(jian)往(wang)往(wang)也不(bu)能直接(jie)互換,除非有合理的聲明或文(wen)件(jian)支持。如(ru)果在生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過(guo)(guo)程中有兩個或以上(shang)不(bu)同(tong)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)商(shang)(shang)(shang)提(ti)供同(tong)一材(cai)(cai)質(zhi)或者不(bu)同(tong)材(cai)(cai)質(zhi)的過(guo)(guo)濾(lv)(lv)器,或同(tong)一生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)商(shang)(shang)(shang)的同(tong)一材(cai)(cai)質(zhi)(不(bu)同(tong)的成膜工藝(yi))的過(guo)(guo)濾(lv)(lv)器,驗(yan)證應該分別進行。
細菌截(jie)(jie)留(liu)試驗(yan)的研究目的是模(mo)擬實際生(sheng)(sheng)產過濾(lv)(lv)工(gong)藝(yi)中的最差條件,過濾(lv)(lv)含有(you)一(yi)定量挑戰微(wei)生(sheng)(sheng)物的產品溶(rong)(rong)液或者產品替(ti)代溶(rong)(rong)液,以確認除菌過濾(lv)(lv)器(qi)的微(wei)生(sheng)(sheng)物截(jie)(jie)留(liu)能力。
缺陷型(xing)假(jia)單(dan)胞菌(jun)(直徑(jing)大約(yue)為0.3—0.4微米(mi),長度0.6—1.0微米(mi),必須是單(dan)一的、分(fen)散的細(xi)胞),是除菌(jun)過濾驗證中細(xi)菌(jun)截留試驗的標準(zhun)挑戰(zhan)微生(sheng)物。在有(you)些情況下,缺陷型(xing)假(jia)單(dan)胞菌(jun)不能代(dai)表最差條件,則(ze)需(xu)要考慮采用其(qi)他(ta)(ta)細(xi)菌(jun)。如(ru)果使(shi)用其(qi)他(ta)(ta)細(xi)菌(jun),應(ying)保證該細(xi)菌(jun)足夠細(xi)小,以挑戰(zhan)除菌(jun)級過濾器的截留性(xing)能,并能代(dai)表產品及生(sheng)產過程中發現的最小微生(sheng)物。
在除(chu)菌過(guo)濾(lv)(lv)(lv)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)中(zhong)(zhong)使(shi)(shi)用(yong)(yong)濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)還(huan)是濾(lv)(lv)(lv)器(qi),取決于驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)的目的。如(ru)果微生(sheng)(sheng)(sheng)物截留(liu)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)的目的是驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)過(guo)濾(lv)(lv)(lv)工藝中(zhong)(zhong)特定膜(mo)(mo)材的細菌截留(liu)效能(neng)(neng),那(nei)(nei)么使(shi)(shi)用(yong)(yong)濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)是能(neng)(neng)滿足需要的。微生(sheng)(sheng)(sheng)物截留(liu)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)中(zhong)(zhong)所用(yong)(yong)的濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)必須和(he)實際(ji)生(sheng)(sheng)(sheng)產中(zhong)(zhong)所用(yong)(yong)過(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)材質完(wan)(wan)全相同,并應(ying)包括(kuo)多個批次(ci)(通常三個批次(ci))。其中(zhong)(zhong)至少應(ying)有(you)一個批次(ci)為低起泡(pao)點(低規(gui)格)濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)。為了(le)在微生(sheng)(sheng)(sheng)物挑(tiao)戰試(shi)驗(yan)(yan)(yan)中(zhong)(zhong)實施(shi)最差(cha)條件,一般需要使(shi)(shi)用(yong)(yong)完(wan)(wan)整(zheng)性(xing)測試(shi)的數值非常接近過(guo)濾(lv)(lv)(lv)器(qi)生(sheng)(sheng)(sheng)產商(shang)提供的濾(lv)(lv)(lv)器(qi)完(wan)(wan)整(zheng)性(xing)限值的濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)(例如(ru)不高于標準完(wan)(wan)整(zheng)性(xing)限值的110%)。如(ru)果在驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)中(zhong)(zhong)沒有(you)使(shi)(shi)用(yong)(yong)低起泡(pao)點濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo),那(nei)(nei)么在實際(ji)生(sheng)(sheng)(sheng)產中(zhong)(zhong)所使(shi)(shi)用(yong)(yong)的標準溶液濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)/芯起泡(pao)點值,必須高于驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)中(zhong)(zhong)實際(ji)使(shi)(shi)用(yong)(yong)的濾(lv)(lv)(lv)膜(mo)(mo)的最小起泡(pao)點值。
微(wei)生物截(jie)留試(shi)(shi)驗(yan)(yan)應選擇0.45微(wei)米(mi)孔徑的濾(lv)膜作為每(mei)個(ge)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)的陽性對(dui)照(zhao)。挑戰微(wei)生物的尺(chi)寸需(xu)要(yao)能夠穿透過0.45微(wei)米(mi)的濾(lv)膜,以證明它(ta)培養(yang)到合適的大小和濃(nong)度。三個(ge)不同批號的0.22微(wei)米(mi)(或0.2微(wei)米(mi))測試(shi)(shi)濾(lv)膜和0.45微(wei)米(mi)的對(dui)照(zhao)濾(lv)膜都(dou)需(xu)在一個(ge)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)系統中平行在線進行挑戰試(shi)(shi)驗(yan)(yan)。
應盡可能將挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)微(wei)生(sheng)(sheng)物直(zhi)接接種在藥(yao)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)(xing)細(xi)菌(jun)挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)。但(dan)是藥(yao)品(pin)(pin)(pin)和(he)/或(huo)工藝條件(jian)本身可能會(hui)影響挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)微(wei)生(sheng)(sheng)物的(de)(de)存(cun)活力,因此在進(jin)行(xing)(xing)(xing)細(xi)菌(jun)截留(liu)實(shi)驗(yan)(yan)(yan)之(zhi)前(qian),需要(yao)確認(ren)挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)微(wei)生(sheng)(sheng)物于工藝條件(jian)下(xia)在藥(yao)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)的(de)(de)存(cun)活情況,以確定合理的(de)(de)細(xi)菌(jun)挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)方(fang)法,也(ye)即活度(du)實(shi)驗(yan)(yan)(yan)(生(sheng)(sheng)存(cun)性(xing)實(shi)驗(yan)(yan)(yan))。如(ru)果使(shi)用替代溶液進(jin)行(xing)(xing)(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan),需要(yao)提供合理的(de)(de)數(shu)據和(he)解(jie)釋(shi)。對于同一族產品(pin)(pin)(pin),即具有(you)相同組分而不(bu)同濃(nong)度(du)的(de)(de)產品(pin)(pin)(pin),可以用挑(tiao)(tiao)戰(zhan)(zhan)極限濃(nong)度(du)的(de)(de)方(fang)法進(jin)行(xing)(xing)(xing)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)。過(guo)濾溫度(du)、過(guo)濾時間、過(guo)濾批量和(he)壓差或(huo)流(liu)速會(hui)影響細(xi)菌(jun)截留(liu)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)的(de)(de)結果。
浸(jin)出物(wu)存(cun)在于最終原料藥和(he)藥品中,通常(chang)包含在可(ke)(ke)提(ti)(ti)取(qu)(qu)(qu)(qu)物(wu)內,但(dan)由于分離和(he)檢(jian)測方法的(de)限制以及浸(jin)出物(wu)的(de)量(liang)極小,很難被定量(liang)或定性(xing)。應先獲得(de)最差條件下的(de)可(ke)(ke)提(ti)(ti)取(qu)(qu)(qu)(qu)物(wu)數(shu)據,將其用于藥品的(de)安全性(xing)評估。可(ke)(ke)提(ti)(ti)取(qu)(qu)(qu)(qu)物(wu)反映了(le)浸(jin)出物(wu)的(de)最大可(ke)(ke)能,無論是否要做浸(jin)出物(wu)試(shi)驗,可(ke)(ke)提(ti)(ti)取(qu)(qu)(qu)(qu)物(wu)的(de)測試(shi)和(he)評估都非常(chang)重(zhong)要。
可提(ti)取物試驗在選擇模型溶劑之前必須(xu)對產品(pin)(藥品(pin))處方進行全(quan)面(mian)的評估。用(yong)于測試的模型溶劑應能夠模擬(ni)實際的藥品(pin)處方,同(tong)時(shi)與(yu)過濾器(qi)不應有化學兼容性(xing)(xing)方面(mian)的問題(ti)。通常應具有與(yu)產品(pin)相(xiang)同(tong)或相(xiang)似的理(li)化性(xing)(xing)質,如pH值、極性(xing)(xing)或離子強度(du)等(deng)。如果使用(yong)了模型溶劑或幾種溶液合并的方式(shi),則必須(xu)提(ti)供(gong)溶液選擇的合理(li)依據。
可(ke)(ke)提取(qu)(qu)物試(shi)驗可(ke)(ke)以用(yong)靜態浸泡或(huo)循(xun)環(huan)流(liu)動的(de)方(fang)法,其影(ying)響因素包括滅菌(jun)方(fang)法、沖(chong)洗、過濾(lv)(lv)(lv)流(liu)體的(de)化(hua)學性(xing)質、工藝時間、工藝溫(wen)度、過濾(lv)(lv)(lv)量(liang)與過濾(lv)(lv)(lv)膜面積之比等。使(shi)用(yong)最長過濾(lv)(lv)(lv)時間、最高過濾(lv)(lv)(lv)溫(wen)度、最多(duo)次(ci)蒸汽滅菌(jun)循(xun)環(huan)、增(zeng)加(jia)伽瑪輻射的(de)次(ci)數和(he)劑(ji)量(liang)都(dou)可(ke)(ke)能會增(zeng)加(jia)可(ke)(ke)提取(qu)(qu)物水(shui)平(ping)。可(ke)(ke)提取(qu)(qu)物試(shi)驗應(ying)使(shi)用(yong)滅菌(jun)后的(de)濾(lv)(lv)(lv)器來完成。用(yong)于(yu)試(shi)驗的(de)過濾(lv)(lv)(lv)器盡量(liang)不進行(xing)預(yu)沖(chong)洗。
可提取(qu)物和浸出物的(de)檢測方(fang)(fang)法包括定量和定性(xing)兩類。如非(fei)揮(hui)發(fa)性(xing)殘(can)留物(NVR)、紫(zi)外光(guang)譜(pu)(pu)(pu)、反相(xiang)高效液相(xiang)色譜(pu)(pu)(pu)法(RP-HPLC)、傅立(li)葉變換紅外光(guang)譜(pu)(pu)(pu)法(FTIR)、氣相(xiang)色譜(pu)(pu)(pu)-質譜(pu)(pu)(pu)(GC-MS)、液相(xiang)色譜(pu)(pu)(pu)-質譜(pu)(pu)(pu)(LC-MS)、總有機碳分(fen)析(TOC)等。為了保(bao)證(zheng)分(fen)析方(fang)(fang)法的(de)可靠性(xing),需對分(fen)析方(fang)(fang)法進行驗證(zheng)或(huo)確認。選擇哪幾種分(fen)析方(fang)(fang)法,取(qu)決于實際的(de)藥品和生(sheng)產工藝以及過(guo)濾器生(sheng)產商對過(guo)濾器的(de)充(chong)分(fen)研究。
在完成可提取(qu)物或者浸出(chu)(chu)物試驗后(hou),應針(zhen)對過濾器可提取(qu)物或浸出(chu)(chu)物的種類(lei)和含量,結合藥品最終劑(ji)型中的濃度、劑(ji)量大小(xiao)、給藥時(shi)間(jian)、給藥途徑等對結果進行安(an)全性評(ping)估(gu),以(yi)評(ping)估(gu)可提取(qu)物和浸出(chu)(chu)物是否存在安(an)全性風險。
化(hua)學(xue)兼容(rong)性試驗用來評(ping)估在特定工藝條件下,待(dai)過濾介質對過濾裝(zhuang)置的化(hua)學(xue)影(ying)響(xiang)。
化(hua)學兼(jian)容(rong)性試(shi)驗(yan)應涵蓋整個(ge)過(guo)濾(lv)裝置,不(bu)只是濾(lv)膜。試(shi)驗(yan)的(de)設計(ji)應考慮(lv)待(dai)過(guo)濾(lv)介質(zhi)性質(zhi)、過(guo)濾(lv)溫度和接觸時(shi)間等。試(shi)驗(yan)過(guo)程(cheng)中的(de)過(guo)濾(lv)時(shi)間應達到(dao)或者超過(guo)實際生(sheng)產過(guo)程(cheng)的(de)最長(chang)工藝時(shi)間,過(guo)濾(lv)溫度應達到(dao)或者超過(guo)生(sheng)產過(guo)程(cheng)的(de)最高溫度。
化(hua)學兼(jian)容性試驗檢(jian)測項目一(yi)般(ban)包括:過(guo)(guo)濾器接觸(chu)待過(guo)(guo)濾介質前后的(de)(de)(de)目視檢(jian)查;過(guo)(guo)濾過(guo)(guo)程(cheng)中流速變(bian)化(hua);濾膜(mo)重量(liang)/厚(hou)度(du)的(de)(de)(de)變(bian)化(hua);過(guo)(guo)濾前后起泡點等完整(zheng)性測試數值(zhi)的(de)(de)(de)變(bian)化(hua);濾膜(mo)拉伸強度(du)的(de)(de)(de)變(bian)化(hua);濾膜(mo)電鏡掃描(miao)確認等。應基于對濾膜(mo)和濾器材料(liao)的(de)(de)(de)充分了解,綜合選擇上述多種檢(jian)測方法(fa)。
待過(guo)濾介(jie)質中的(de)某(mou)些成分粘附在濾器(qi)上的(de)過(guo)程,可能影響待過(guo)濾介(jie)質的(de)組(zu)成和濃(nong)度(du)。過(guo)濾器(qi)中吸附性的(de)材料(liao)包括濾膜(mo)、外殼和支撐性材料(liao)。流速、過(guo)濾時間、待過(guo)濾介(jie)質濃(nong)度(du)、防腐(fu)劑濃(nong)度(du)、溫度(du)和pH值等因素都(dou)可能影響吸附效(xiao)果(guo)。
應(ying)明確過濾器使用后完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)(shi)的(de)潤濕介質。如果采用的(de)潤濕介質為藥液(ye),則(ze)應(ying)進行產品(pin)相關完(wan)整性(xing)標準(zhun)的(de)驗證(zheng)(zheng)以支(zhi)持該標準(zhun)的(de)確定。實驗室規模下(xia)按比例縮小的(de)研究是產品(pin)完(wan)整性(xing)試(shi)(shi)驗的(de)第一部分。第二部分是在實際工藝條件下(xia)定期監測(ce)產品(pin)起泡點或(huo)者產品(pin)擴散流的(de)趨勢,作(zuo)為驗證(zheng)(zheng)的(de)一部分。
完成過(guo)濾工藝(yi)的(de)驗(yan)證之后(hou),還應當定(ding)期評估(gu)產品性(xing)質和工藝(yi)條件,以確定(ding)是否需(xu)要(yao)(yao)進(jin)行(xing)再(zai)驗(yan)證。產品、過(guo)濾器、工藝(yi)參數等變量(liang)中任何一個(ge)發生改變,均需(xu)要(yao)(yao)評估(gu)是否需(xu)要(yao)(yao)再(zai)驗(yan)證。至少(但不(bu)限于(yu))對以下內容進(jin)行(xing)評估(gu),以決定(ding)是否需(xu)要(yao)(yao)開展再(zai)驗(yan)證:
除了上述(shu)液(ye)體除菌(jun)過濾的(de)驗證(zheng),對于氣體過濾的(de)驗證(zheng),過濾器使用(yong)者應首先(xian)評(ping)估過濾器生產(chan)商的(de)驗證(zheng)文(wen)件是否已經能(neng)覆蓋實際(ji)生產(chan)中(zhong)的(de)不同應用(yong)。應對氣體過濾器的(de)使用(yong)壽命(ming)以及(ji)更換頻率(lv)進行評(ping)估。評(ping)估應從以下幾個方面考慮:過濾器完整性、外(wai)觀(guan)、滅菌(jun)次數、工(gong)作的(de)溫度、使用(yong)點等(deng)。
一次性過濾系統除過濾器外,通常(chang)還包含其他(ta)組件。在(zai)驗(yan)證時應(ying)充分考(kao)慮其他(ta)組件對(dui)工藝(yi)和產品的(de)安全性及(ji)有效性的(de)影響。
過濾(lv)(lv)(lv)(lv)器安(an)放(fang)位置應(ying)(ying)(ying)便于(yu)其(qi)安(an)裝(zhuang)、拆卸、檢(jian)測等操作并且(qie)不能影(ying)響其(qi)使(shi)用功能。過濾(lv)(lv)(lv)(lv)器與支撐過濾(lv)(lv)(lv)(lv)器的設(she)備、地(di)面、墻面等連(lian)接應(ying)(ying)(ying)牢固可靠。過濾(lv)(lv)(lv)(lv)器各部件間應(ying)(ying)(ying)接合緊密(mi),密(mi)封(feng)良好,能夠耐(nai)受生產操作壓力,且(qie)無泄漏、變形。濾(lv)(lv)(lv)(lv)器、濾(lv)(lv)(lv)(lv)膜安(an)裝(zhuang)前應(ying)(ying)(ying)確(que)(que)認其(qi)規格、型號(hao)、外觀符合要(yao)求(qiu)。組裝(zhuang)過程中,應(ying)(ying)(ying)盡量避免(mian)污染(ran)。應(ying)(ying)(ying)按照濾(lv)(lv)(lv)(lv)器的使(shi)用說明(ming)進(jin)行(xing)安(an)裝(zhuang)。如果現場(chang)有多種規格濾(lv)(lv)(lv)(lv)器時,應(ying)(ying)(ying)有第(di)二人對(dui)濾(lv)(lv)(lv)(lv)器信息進(jin)行(xing)復(fu)核(he)確(que)(que)認,復(fu)核(he)應(ying)(ying)(ying)有記錄。
為了減少濾(lv)器產(chan)生(sheng)的顆粒及(ji)其他(ta)異(yi)物影(ying)響產(chan)品,可對安裝(zhuang)好的除菌過(guo)(guo)濾(lv)系統(tong)進行必要(yao)的預(yu)沖(chong)洗(xi)。應(ying)結合供(gong)應(ying)商提(ti)供(gong)的方(fang)法(fa)進行沖(chong)洗(xi)。沖(chong)洗(xi)方(fang)法(fa)應(ying)經過(guo)(guo)驗(yan)證。在正常操作時,沖(chong)洗(xi)量應(ying)不低于驗(yan)證的最低沖(chong)洗(xi)量。沖(chong)洗(xi)后應(ying)采用(yong)適當方(fang)法(fa)排除沖(chong)洗(xi)液。
除(chu)菌過濾(lv)系統應(ying)進(jin)行風險(xian)評估(gu),盡量(liang)進(jin)行密閉性(xing)確(que)(que)認。過濾(lv)器上游系統密閉性(xing)可通過壓力保持(chi)和(he)在線(xian)完整(zheng)性(xing)測試等方式確(que)(que)認。過濾(lv)器下游密閉性(xing)可通過壓力保持(chi)進(jin)行確(que)(que)認,相關(guan)參數應(ying)經過驗證。
除菌(jun)過(guo)濾應在規(gui)定的(de)工藝(yi)控(kong)制參數范圍內進行,為保(bao)證除菌(jun)過(guo)濾的(de)有效性(xing),應對影響(xiang)除菌(jun)過(guo)濾效果(guo)的(de)關鍵參數進行控(kong)制和記(ji)錄。控(kong)制項目(mu)應包括除菌(jun)過(guo)濾溫度、時間、壓力、上(shang)下游壓差等;系統(tong)的(de)滅菌(jun)參數、無菌(jun)接收(shou)容器的(de)滅菌(jun)參數;以及過(guo)濾器完整性(xing)測試(shi)結(jie)果(guo)等。
除(chu)了過程參數,還應對濾(lv)器的關鍵信息進行記錄(lu)(如:貨號(hao)(hao)、批號(hao)(hao)和序(xu)列號(hao)(hao),或其(qi)他唯一識別號(hao)(hao)),以利追溯(su)。
應(ying)制定(ding)企業的培(pei)(pei)訓(xun)計(ji)劃(hua),除菌(jun)(jun)過(guo)濾(lv)(lv)器(qi)的相(xiang)關(guan)(guan)(guan)培(pei)(pei)訓(xun)應(ying)納入培(pei)(pei)訓(xun)計(ji)劃(hua)中。培(pei)(pei)訓(xun)內容(rong)包括理(li)論知識(shi)及操(cao)作(zuo)(zuo)技能(neng)。理(li)論知識(shi)培(pei)(pei)訓(xun)包括濾(lv)(lv)器(qi)生產商提供的使用說明、工作(zuo)(zuo)原理(li)、相(xiang)關(guan)(guan)(guan)參數(shu)及濾(lv)(lv)芯(xin)、過(guo)濾(lv)(lv)系(xi)統相(xiang)關(guan)(guan)(guan)驗(yan)證要求;操(cao)作(zuo)(zuo)技能(neng)培(pei)(pei)訓(xun)包括相(xiang)關(guan)(guan)(guan)濾(lv)(lv)芯(xin)使用的標(biao)準(zhun)操(cao)作(zuo)(zuo)規程(cheng),如完(wan)整性(xing)測(ce)試培(pei)(pei)訓(xun)、清洗(xi)滅菌(jun)(jun)、干(gan)燥、保存等操(cao)作(zuo)(zuo)培(pei)(pei)訓(xun)、產品除菌(jun)(jun)過(guo)濾(lv)(lv)工藝培(pei)(pei)訓(xun)、系(xi)統密(mi)閉性(xing)測(ce)試培(pei)(pei)訓(xun)等。應(ying)對人員進(jin)行理(li)論和實際操(cao)作(zuo)(zuo)考(kao)核,考(kao)核合格后上崗。當系(xi)統或參數(shu)發生變更,相(xiang)關(guan)(guan)(guan)的標(biao)準(zhun)操(cao)作(zuo)(zuo)規程(cheng)內容(rong)修訂后,應(ying)對人員進(jin)行再(zai)培(pei)(pei)訓(xun)。
除菌(jun)過濾工藝過程發生偏差(cha)時,應進(jin)行深(shen)入的調查(cha),以(yi)找到根(gen)本原(yuan)因并采取糾偏措施。對發生偏差(cha)的產品(pin)應進(jin)行風險評估。
使用(yong)前(qian),除菌(jun)(jun)過(guo)濾器(qi)必須經過(guo)滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)處理(li)(如在(zai)線或離線蒸(zheng)(zheng)汽(qi)滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun),輻射滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)等)。在(zai)線蒸(zheng)(zheng)汽(qi)滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)的(de)(de)設(she)計及操作過(guo)程應(ying)重點考慮濾芯可耐受的(de)(de)最(zui)(zui)高壓差及溫(wen)度(du)。滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)開始前(qian)應(ying)從濾器(qi)及管道(dao)設(she)備中排出系(xi)統內的(de)(de)非冷凝(ning)氣體和冷凝(ning)水。滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)過(guo)程中,過(guo)濾系(xi)統內部最(zui)(zui)冷點應(ying)達(da)到設(she)定(ding)(ding)的(de)(de)滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)溫(wen)度(du)。在(zai)整(zheng)個滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)過(guo)程中,濾芯上(shang)下(xia)(xia)游壓差不能超過(guo)濾芯在(zai)特定(ding)(ding)溫(wen)度(du)下(xia)(xia)可承受的(de)(de)最(zui)(zui)大壓差。滅(mie)(mie)(mie)(mie)菌(jun)(jun)完(wan)成(cheng)后,可引入潔凈的(de)(de)空氣或其他適合氣體來對系(xi)統進行降(jiang)溫(wen)。降(jiang)溫(wen)時應(ying)維持一定(ding)(ding)的(de)(de)正(zheng)向壓力以保持系(xi)統的(de)(de)無菌(jun)(jun)狀態。
使用(yong)滅(mie)菌(jun)(jun)器進(jin)(jin)行滅(mie)菌(jun)(jun)時,通常采用(yong)脈動(dong)真空滅(mie)菌(jun)(jun)方法。滅(mie)菌(jun)(jun)過程(cheng)應(ying)保(bao)證(zheng)濾(lv)器能被蒸(zheng)汽穿(chuan)透(tou),從(cong)而對過濾(lv)器進(jin)(jin)行徹(che)底滅(mie)菌(jun)(jun)。不論采用(yong)濾(lv)芯加(jia)不銹鋼套筒還是(shi)囊式濾(lv)器的(de)(de)形式,濾(lv)器的(de)(de)進(jin)(jin)口端(duan)和出口端(duan)都應(ying)能透(tou)過蒸(zheng)汽。應(ying)參(can)(can)考濾(lv)器生產商(shang)提供的(de)(de)滅(mie)菌(jun)(jun)參(can)(can)數進(jin)(jin)行滅(mie)菌(jun)(jun)。溫(wen)度(du)過高可(ke)能導(dao)致過濾(lv)器上的(de)(de)高分子聚(ju)合(he)物材質性(xing)質不穩定(ding),并可(ke)能影響濾(lv)器的(de)(de)物理完整性(xing)或增(zeng)高可(ke)提取物水平。
除菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)中可(ke)能會用到濾(lv)器(qi)、一次性袋(dai)子、軟(ruan)管等裝置,這些物品可(ke)采用輻射滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)的(de)方式進行滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)。已被(bei)輻射滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)過的(de)過濾(lv)器(qi)、袋(dai)子及軟(ruan)管等,由(you)于累積劑量效應(ying)(ying)的(de)緣故,通常(chang)不(bu)應(ying)(ying)被(bei)多次滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)。如果再加(jia)以(yi)蒸(zheng)汽滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun),則可(ke)能增加(jia)可(ke)提取物水(shui)平,除非對除菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)器(qi)的(de)輻照和蒸(zheng)汽重復(fu)滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)(jun)進行了驗證。
罐體(ti)(ti)呼吸(xi)器采用在線(xian)蒸(zheng)汽進(jin)行滅菌時,可采用反向進(jin)蒸(zheng)汽的(de)(de)方式,即(ji)蒸(zheng)汽直接(jie)引入罐體(ti)(ti),然后從(cong)呼吸(xi)器濾(lv)芯(xin)(xin)下游穿過濾(lv)芯(xin)(xin),從(cong)上游排(pai)出。但應(ying)控制濾(lv)芯(xin)(xin)滅菌時的(de)(de)反向壓差。此壓差應(ying)保持在濾(lv)芯(xin)(xin)可耐受壓差范圍之內(nei)。反向滅菌時建(jian)議(yi)使用帶有(you)卡(ka)入式接(jie)口的(de)(de)濾(lv)芯(xin)(xin),不建(jian)議(yi)采用直插式濾(lv)芯(xin)(xin)。
除菌(jun)(jun)過濾(lv)(lv)器(qi)使用(yong)(yong)后,必須采(cai)用(yong)(yong)適當(dang)的(de)(de)(de)方法立即對其完(wan)(wan)整(zheng)性進(jin)行(xing)(xing)(xing)測(ce)(ce)(ce)試并(bing)(bing)記(ji)錄。除菌(jun)(jun)過濾(lv)(lv)器(qi)使用(yong)(yong)前(qian),應當(dang)進(jin)行(xing)(xing)(xing)風險評估來(lai)確定是否進(jin)行(xing)(xing)(xing)完(wan)(wan)整(zheng)性測(ce)(ce)(ce)試,并(bing)(bing)確定在(zai)滅(mie)菌(jun)(jun)前(qian)還(huan)是滅(mie)菌(jun)(jun)后進(jin)行(xing)(xing)(xing)。當(dang)進(jin)行(xing)(xing)(xing)滅(mie)菌(jun)(jun)后-使用(yong)(yong)前(qian)完(wan)(wan)整(zheng)性測(ce)(ce)(ce)試時,需要采(cai)取(qu)措(cuo)施保(bao)證過濾(lv)(lv)器(qi)下(xia)游的(de)(de)(de)無菌(jun)(jun)性。常用(yong)(yong)的(de)(de)(de)完(wan)(wan)整(zheng)性測(ce)(ce)(ce)試方法有起(qi)泡(pao)點測(ce)(ce)(ce)試、擴散流/前(qian)進(jin)流試驗或水侵入(ru)法測(ce)(ce)(ce)試。
進(jin)入A級(ji)和(he)B級(ji)潔凈區的消(xiao)毒劑(ji),應經(jing)除(chu)菌過濾(lv)或采用(yong)(yong)其(qi)他適當方法(fa)除(chu)菌。如果使用(yong)(yong)過濾(lv)方法(fa)除(chu)菌,應評估消(xiao)毒劑(ji)與所選擇濾(lv)器材質(zhi)之間的適用(yong)(yong)性。濾(lv)器使用(yong)(yong)后需進(jin)行完整(zheng)性測試。
用(yong)于(yu)直接接觸無(wu)(wu)菌(jun)藥液或無(wu)(wu)菌(jun)設備表面(mian)的(de)氣體(ti)(ti)的(de)過濾器,應在每(mei)批或多批次連續生產結(jie)(jie)束后對其進(jin)行完整性(xing)(xing)測(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)。對于(yu)其他的(de)應用(yong),可以根(gen)據風(feng)險評(ping)估(gu)的(de)結(jie)(jie)果,制定完整性(xing)(xing)測(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)的(de)頻(pin)率。氣體(ti)(ti)過濾器的(de)完整性(xing)(xing)測(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi),可以使用(yong)低表面(mian)張力的(de)液體(ti)(ti)潤濕,進(jin)行起(qi)泡點或者擴散流/前進(jin)流的(de)測(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi);也可以使用(yong)水侵入(ru)法(fa)測(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)。水侵入(ru)法(fa)可作為優先選擇。
對于冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv),使用后(hou)(hou)應(ying)(ying)先對主(zhu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)進(jin)行(xing)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試,如(ru)果主(zhu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo),則冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)不(bu)需(xu)要(yao)進(jin)行(xing)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試;如(ru)果主(zhu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試失敗,則需(xu)要(yao)對冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)進(jin)行(xing)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試。冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試結(jie)果可作為產品放行(xing)的依(yi)據。除菌過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)使用前,應(ying)(ying)通過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)風(feng)險評估的方式確定是否進(jin)行(xing)完(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性測(ce)試,以及(ji)測(ce)試哪(na)一級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)或(huo)者兩級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)都要(yao)進(jin)行(xing)檢測(ce),并確定在過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)滅(mie)菌前還(huan)是滅(mie)菌后(hou)(hou)進(jin)行(xing)。滅(mie)菌后(hou)(hou)的檢測(ce),應(ying)(ying)考慮確保兩級過(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)(qi)(qi)之間(jian)的無菌性。
可(ke)(ke)根(gen)據工藝需要和實際條件,決(jue)定采用在(zai)線(xian)完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)測試(shi)(shi)(shi)或者離線(xian)完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)測試(shi)(shi)(shi)。但應(ying)注意,完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)測試(shi)(shi)(shi)是檢測整(zheng)(zheng)(zheng)個過濾(lv)系(xi)統的(de)完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing),而非僅針對(dui)過濾(lv)器(qi)本(ben)身(shen)。在(zai)線(xian)測試(shi)(shi)(shi)能更好地保證上(shang)下游(you)連接的(de)完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)。當無(wu)法(fa)滿足在(zai)線(xian)測試(shi)(shi)(shi)條件時,可(ke)(ke)選擇進(jin)行離線(xian)完(wan)(wan)(wan)整(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)(xing)測試(shi)(shi)(shi)。此時應(ying)將過濾(lv)器(qi)保持(chi)在(zai)套筒中整(zheng)(zheng)(zheng)體拆卸,并直(zhi)接進(jin)行測試(shi)(shi)(shi),不(bu)應(ying)將濾(lv)芯從不(bu)銹鋼套筒拆卸單獨測試(shi)(shi)(shi)。
考慮到完整(zheng)性(xing)測試(shi)結果的(de)(de)客觀性(xing)以及數據可(ke)靠性(xing),應盡(jin)可(ke)能(neng)在關鍵使(shi)用點使(shi)用自動(dong)化完整(zheng)性(xing)測試(shi)儀。自動(dong)化完整(zheng)性(xing)測試(shi)儀應在使(shi)用前,進行(xing)安裝確(que)認(ren)(ren)(ren)、運(yun)行(xing)確(que)認(ren)(ren)(ren)和性(xing)能(neng)確(que)認(ren)(ren)(ren)。應建立該(gai)設備使(shi)用、清潔和維護的(de)(de)操作規(gui)程,以及定期的(de)(de)預防(fang)性(xing)維護計劃(其中(zhong)應當包含設備的(de)(de)定期校(xiao)驗要求(qiu))。
對于標(biao)(biao)準介質(zhi)(水或者(zhe)某些醇類)潤濕的(de)除(chu)菌過濾器(qi)完整性測(ce)試,其參(can)數的(de)設定(ding)應以過濾器(qi)生(sheng)產(chan)廠家(jia)提供的(de)參(can)數為標(biao)(biao)準,且(qie)該參(can)數必須(xu)經過過濾器(qi)生(sheng)產(chan)廠家(jia)驗(yan)證(zheng)(zheng),證(zheng)(zheng)明其與細菌截留結果(guo)相關聯。通常該參(can)數可在過濾器(qi)的(de)質(zhi)量證(zheng)(zheng)書上獲得。
如果實際工藝中,需要用非標(biao)準(zhun)介質(通(tong)常(chang)為(wei)實際產(chan)品)潤(run)濕,進行除菌過濾器完(wan)整性測(ce)試,則完(wan)整性測(ce)試限值,如產(chan)品起泡點或者(zhe)產(chan)品擴散(san)流標(biao)準(zhun),必須通(tong)過實際產(chan)品作為(wei)潤(run)濕介質進行的(de)驗證獲得。
應(ying)建立完整性(xing)(xing)測(ce)試的標準(zhun)操作程序,包括測(ce)試方(fang)法、測(ce)試參數的設定、潤(run)濕液體(ti)的性(xing)(xing)質和(he)溫度、潤(run)濕的操作流(liu)程(如壓力、時(shi)間和(he)流(liu)速范圍)、測(ce)試的氣體(ti)、數據的記錄要求(qiu)等內容(rong)。
對完(wan)整(zheng)性(xing)測(ce)試(shi)結果的(de)判定,不應該(gai)(gai)直接看“通過(guo)/不通過(guo)”,應該(gai)(gai)對測(ce)試(shi)結果的(de)具體數值或(huo)者(zhe)自動完(wan)整(zheng)性(xing)測(ce)試(shi)儀報告中的(de)過(guo)程數據進行完(wan)整(zheng)記(ji)錄并(bing)審核。
如果(guo)(guo)完整性測(ce)(ce)試(shi)失(shi)敗,需記錄并進行調查。可考慮的(de)影響因素(su)有(you):潤濕不(bu)(bu)充分、產品殘留、過濾(lv)(lv)器(qi)安裝不(bu)(bu)正(zheng)確(que)、系(xi)統泄漏、不(bu)(bu)正(zheng)確(que)的(de)過濾(lv)(lv)器(qi)、自動化(hua)程序設(she)(she)置(zhi)錯誤和測(ce)(ce)試(shi)設(she)(she)備(bei)問題等(deng)。再測(ce)(ce)試(shi)時,應根據(ju)分析結果(guo)(guo)采(cai)取以下措施,如加(jia)強潤濕條(tiao)件(jian)(jian)、加(jia)強清洗條(tiao)件(jian)(jian)、用低表面張力液體(ti)如醇(chun)類(lei)進行潤濕,檢(jian)測(ce)(ce)系(xi)統密閉性、核(he)對過濾(lv)(lv)器(qi)的(de)型號是否正(zheng)確(que)、檢(jian)查自動化(hua)程序設(she)(she)置(zhi)和檢(jian)查設(she)(she)備(bei)等(deng)。再測(ce)(ce)試(shi)的(de)過程和結果(guo)(guo)都應當有(you)完備(bei)的(de)文件(jian)(jian)記錄。
液(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)除菌過濾器(qi)在(zai)設計和(he)制造時,一般只考(kao)慮了在(zai)單一批(pi)(pi)次中的使(shi)用(yong)(yong)情(qing)況(kuang),或者在(zai)多批(pi)(pi)次連續(xu)生(sheng)產周期(qi)內(nei)使(shi)用(yong)(yong)的情(qing)形(xing)。但是在(zai)實際工作中,有時過濾器(qi)被使(shi)用(yong)(yong)在(zai)多批(pi)(pi)次、同一產品(pin)的生(sheng)產工藝中。一般認(ren)為“液(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)除菌級(ji)過濾器(qi)的重(zhong)復使(shi)用(yong)(yong)”可以(yi)定義為:用(yong)(yong)于(yu)(yu)同一液(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)產品(pin)的多批(pi)(pi)次過濾。以(yi)下情(qing)況(kuang)都(dou)屬于(yu)(yu)液(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)過濾器(qi)重(zhong)復使(shi)用(yong)(yong)情(qing)況(kuang):
(1)批(pi)次間進行(xing)沖洗
(2)批次間沖洗和滅菌
(3)批(pi)次間(jian)沖洗、清洗和滅(mie)菌
在(zai)充(chong)分(fen)(fen)了解產(chan)品(pin)和工藝風(feng)險的(de)(de)(de)基(ji)礎上,采用(yong)風(feng)險評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)式(shi),對(dui)能否反復使(shi)用(yong)過(guo)(guo)濾(lv)器(qi)(qi)進(jin)行評(ping)價。風(feng)險因素包括:細菌的(de)(de)(de)穿(chuan)透(tou)、過(guo)(guo)濾(lv)器(qi)(qi)完整性(xing)缺陷、可(ke)提取物的(de)(de)(de)增加(jia)、清洗方(fang)(fang)法(fa)對(dui)產(chan)品(pin)內各組(zu)(zu)分(fen)(fen)清洗的(de)(de)(de)適用(yong)性(xing)、產(chan)品(pin)存在(zai)的(de)(de)(de)殘留(或組(zu)(zu)分(fen)(fen)經滅菌后的(de)(de)(de)衍生(sheng)物)對(dui)下一批次產(chan)品(pin)質量風(feng)險的(de)(de)(de)影響、過(guo)(guo)濾(lv)器(qi)(qi)過(guo)(guo)早堵(du)塞(sai)、過(guo)(guo)濾(lv)器(qi)(qi)組(zu)(zu)件老化(hua)(hua)引起的(de)(de)(de)性(xing)能改(gai)變(bian)等。評(ping)估(gu)應考慮個體化(hua)(hua)差異,提供充(chong)分(fen)(fen)的(de)(de)(de)驗證和數據支持(chi),在(zai)使(shi)用(yong)過(guo)(guo)程中應持(chi)續監測。
由(you)于濾(lv)(lv)膜的(de)疏水(shui)性,氣體過(guo)(guo)濾(lv)(lv)器可(ke)使氣體自由(you)通過(guo)(guo)。但由(you)于系統或環境(jing)溫度變化而產(chan)生(sheng)的(de)冷凝(ning)水(shui)則(ze)可(ke)能(neng)會導致氣體過(guo)(guo)濾(lv)(lv)不暢,嚴重時(shi)會導致系統或濾(lv)(lv)器損(sun)壞。如有(you)必要,應(ying)在過(guo)(guo)濾(lv)(lv)管線(xian)上的(de)合理位(wei)置(zhi)安(an)裝(zhuang)(zhuang)冷凝(ning)水(shui)排放裝(zhuang)(zhuang)置(zhi)。對于罐體呼吸用(yong)過(guo)(guo)濾(lv)(lv)器,應(ying)根據實際情況決定是否(fou)安(an)裝(zhuang)(zhuang)加熱套,以保證氣體順利通過(guo)(guo)濾(lv)(lv)芯。
因為(wei)一次性(xing)過(guo)濾系統預(yu)滅菌(jun)的(de)特殊性(xing),在拆包裝時需要確(que)認:外(wai)包裝是(shi)否完好;產品仍在有(you)效期內;包裝上具有(you)預(yu)滅菌(jun)標簽且能判斷已經過(guo)預(yu)滅菌(jun)處理;以及組件正確(que)性(xing);是(shi)否破損(sun)、明顯的(de)異源物(wu)質等。
安裝時需注意不(bu)能破壞系統下(xia)游的無(wu)菌(jun)性,鼓勵采用無(wu)菌(jun)連接器(qi)以降低風險。
在(zai)決定一次性過濾系統使用前(qian)是否進行完整(zheng)性測試時,應基于(yu)(yu)以下因(yin)素(su)進行風險評估(gu)(但不局限于(yu)(yu)以下因(yin)素(su)):
相對于除菌(jun)過(guo)濾(lv),減菌(jun)過(guo)濾(lv)是通過(guo)過(guo)濾(lv)的方法將待過(guo)濾(lv)介質中(zhong)的微(wei)生(sheng)物污染水平下降到可接受程度的過(guo)濾(lv)工藝。
減(jian)菌(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)通常設計(ji)在:終(zhong)端滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)工藝生(sheng)(sheng)產(chan)的(de)(de)無菌(jun)(jun)(jun)(jun)制劑(ji)的(de)(de)灌裝前端,或(huo)(huo)非最(zui)終(zhong)滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)工藝生(sheng)(sheng)產(chan)的(de)(de)無菌(jun)(jun)(jun)(jun)制劑(ji)的(de)(de)除(chu)菌(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)工序前端。減(jian)菌(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)的(de)(de)目的(de)(de)是使產(chan)品(pin)最(zui)終(zhong)滅(mie)菌(jun)(jun)(jun)(jun)前或(huo)(huo)除(chu)菌(jun)(jun)(jun)(jun)過濾(lv)前的(de)(de)微生(sheng)(sheng)物污染水平符合預期。
減菌(jun)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)系(xi)統應采用孔徑0.45微(wei)米或0.22(或以下)微(wei)米的(de)(de)(de)(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi),以獲得可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)微(wei)生物污(wu)染(ran)水(shui)平。過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)系(xi)統的(de)(de)(de)(de)設計應以工藝參數(shu)和結果可控(kong)為目標,綜合考慮:過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)的(de)(de)(de)(de)尺(chi)寸、過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)藥(yao)液(ye)(ye)量、過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)時(shi)間、過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)壓差、藥(yao)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)(de)接(jie)收和儲存的(de)(de)(de)(de)方式和時(shi)間等要素(su)。由于過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)前(qian)后的(de)(de)(de)(de)藥(yao)液(ye)(ye)是非無菌(jun)的(de)(de)(de)(de),設計時(shi)應注意藥(yao)液(ye)(ye)中微(wei)生物污(wu)染(ran)水(shui)平的(de)(de)(de)(de)變化。
應通過(guo)驗證(zheng)來確認減菌過(guo)濾器(qi)不會對藥液產(chan)生負面影響。減菌過(guo)濾工藝的(de)驗證(zheng)可作為產(chan)品工藝驗證(zheng)的(de)一部分。
減(jian)(jian)(jian)菌(jun)過(guo)濾(lv)的正常運(yun)行是保證產品最終(zhong)滅(mie)菌(jun)前(或除菌(jun)過(guo)濾(lv)前)的微(wei)生物(wu)污染(ran)水平符合(he)可接受程度的重要(yao)措施(shi)。減(jian)(jian)(jian)菌(jun)過(guo)濾(lv)工(gong)藝驗證應(ying)包(bao)括化學(xue)兼容(rong)性,可提取物(wu)/浸出物(wu)及吸(xi)附等。應(ying)建(jian)立相應(ying)的標準操(cao)作規(gui)程來規(gui)范過(guo)濾(lv)器的使用,如安裝、系統連接、消毒或滅(mie)菌(jun)、完整性測試等操(cao)作;應(ying)制定(ding)減(jian)(jian)(jian)菌(jun)過(guo)濾(lv)工(gong)藝的關鍵工(gong)藝參數,如過(guo)濾(lv)壓差,過(guo)濾(lv)時(shi)間等。
重(zhong)復(fu)使(shi)用過濾(lv)器濾(lv)芯時,也應(ying)進行清(qing)洗效果,最多(duo)滅(mie)菌(jun)(jun)(或消毒)次(ci)數等驗證等。重(zhong)復(fu)使(shi)用濾(lv)芯應(ying)對(dui)待過濾(lv)介質(zhi)無(wu)不(bu)良(liang)影響,不(bu)增加產(chan)品(pin)(pin)污染和交(jiao)叉污染的(de)風(feng)險。重(zhong)復(fu)使(shi)用的(de)濾(lv)芯不(bu)得用于不(bu)同種(zhong)類的(de)產(chan)品(pin)(pin),應(ying)制定標準操作規程管理重(zhong)復(fu)使(shi)用濾(lv)芯的(de)清(qing)洗、滅(mie)菌(jun)(jun)、儲存、標識等重(zhong)要事項。
(1)微生物污染水平(ping):存在于原料、原料藥起始物料、中(zhong)間體(ti)或原料藥中(zhong)微生物的(de)種(zhong)類及數(shu)量。
(2)吸附(fu):待過濾(lv)介質中的某些成(cheng)分(fen)粘附(fu)在濾(lv)膜(或濾(lv)器)上(shang)的過程,可能影響待過濾(lv)介質的成(cheng)分(fen)和(he)濃度(du)。
(3)除(chu)菌過濾器:根據(ju)ASTM 838-15,用挑戰水平大于等于1×107cfu/cm2有效過(guo)濾面(mian)積的缺陷型假單胞(bao)菌(jun)對過(guo)濾器(qi)進行挑戰,經過(guo)適當驗證,可以穩(wen)定重現產生無菌(jun)濾出液的過(guo)濾器(qi)。
(4)有效過(guo)(guo)(guo)濾面(mian)(mian)積(ji):可用于過(guo)(guo)(guo)濾工藝介質的過(guo)(guo)(guo)濾器總表面(mian)(mian)積(ji)。
(5)冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv):為(wei)降低(di)除菌(jun)(jun)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)的(de)風(feng)險而采用的(de)一種多級(ji)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)系統(tong)。即在最終除菌(jun)(jun)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)之前安(an)裝(zhuang)一級(ji)已(yi)滅菌(jun)(jun)的(de)除菌(jun)(jun)級(ji)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi),并保(bao)證這兩級(ji)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)之間的(de)無菌(jun)(jun)性(xing)。在冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)系統(tong)中(zhong),靠(kao)近最終灌(guan)裝(zhuang)點(dian)的(de)一級(ji)一般稱為(wei)主(zhu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)。前面(mian)一級(ji)稱為(wei)冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)。在符(fu)合冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)的(de)條件下,當(dang)主(zhu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)完整性(xing)測試失敗時,冗余(yu)(yu)過(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)器(qi)通過(guo)(guo)(guo)測試,產品仍可(ke)以(yi)接受。
(6)序(xu)列過(guo)(guo)濾:通過(guo)(guo)兩個或(huo)以上相同(tong)或(huo)遞(di)減孔徑的(de)過(guo)(guo)濾方式。
(7)完整性(xing)測(ce)試(shi):與(yu)過(guo)濾器(qi)/過(guo)濾裝置的細菌截留能(neng)力相關(guan)的一種非(fei)破壞性(xing)物理測(ce)試(shi)。
(8)無(wu)(wu)菌(jun)連(lian)接(jie):在(zai)非無(wu)(wu)菌(jun)環(huan)境下連(lian)接(jie)兩個或多個獨立的系統(tong)(tong)而(er)不破(po)壞系統(tong)(tong)無(wu)(wu)菌(jun)性的連(lian)接(jie)方式。
(9)屏障(zhang)過(guo)(guo)濾器:同(tong)時含有(you)疏水性和(he)親水性濾膜,可同(tong)時過(guo)(guo)濾氣體和(he)液體的過(guo)(guo)濾器。
(10)化(hua)學(xue)兼容性試(shi)驗(yan):過濾器與(yu)被過濾介質之間(jian)有無不(bu)良的反應(ying)和相互(hu)作用的測試(shi)。
(11)一次性(xing)(xing)過(guo)濾系統:一種(zhong)過(guo)濾工藝設備解(jie)決(jue)方(fang)案,通常由聚合材料(liao)組(zu)件裝配而成(cheng),形成(cheng)一個(ge)完整的(de)過(guo)濾系統,用于單次或一個(ge)階(jie)段性(xing)(xing)生產活動,單次使用后即拋棄。
(12)可(ke)提(ti)取物:在極端(duan)條件(jian)下(例如(ru)有機溶劑、極端(duan)高溫(wen)、離子(zi)強度、pH、接(jie)觸(chu)時(shi)間等),可(ke)以從過濾器及其(qi)他(ta)組(zu)件(jian)材(cai)料(liao)的工藝介質(zhi)接(jie)觸(chu)表面(mian)提(ti)取出的化學物質(zhi)。可(ke)提(ti)取物能夠表征大部(bu)分(但并非全部(bu))在工藝介質(zhi)中可(ke)能的潛在浸出物。
(13)最差(cha)條(tiao)(tiao)件(jian)(jian):導(dao)致工藝及產(chan)(chan)品失敗的(de)(de)(de)概率高于(yu)正常(chang)工藝的(de)(de)(de)條(tiao)(tiao)件(jian)(jian)或(huo)狀態(tai),即標準操作(zuo)規程范圍以(yi)內工藝的(de)(de)(de)上限和下限。但這類最差(cha)條(tiao)(tiao)件(jian)(jian)不(bu)一定必然導(dao)致產(chan)(chan)品或(huo)工藝的(de)(de)(de)不(bu)合格。
(14)浸出(chu)物(wu):在存儲(chu)或常規工藝條件下,從接(jie)觸產(chan)品或非(fei)接(jie)觸產(chan)品的材料中(zhong)遷移(yi)進入(ru)藥物(wu)產(chan)品或工藝流體中(zhong)的化學物(wu)質。浸出(chu)物(wu)可(ke)(ke)能是可(ke)(ke)提(ti)取(qu)物(wu)的一個子集(ji),也可(ke)(ke)能包括(kuo)可(ke)(ke)提(ti)取(qu)物(wu)的反應或降解(jie)后產(chan)物(wu)。
(15)模型溶(rong)(rong)劑(ji):與實(shi)際藥品成分的(de)(de)物理、化(hua)學性質相(xiang)同或相(xiang)似的(de)(de)萃取溶(rong)(rong)劑(ji)。實(shi)際藥品的(de)(de)pH、合適濃度的(de)(de)有機(ji)溶(rong)(rong)劑(ji)和有機(ji)溶(rong)(rong)質均為模型溶(rong)(rong)劑(ji)選擇的(de)(de)依據。
(16)起泡點(dian):氣體(ti)從(cong)被充分潤濕的(de)多(duo)孔濾膜(mo)中的(de)最大膜(mo)孔擠出并(bing)形成連續穩定或(huo)大量(liang)的(de)氣體(ti)時所需要的(de)最小(xiao)壓力。
(17)擴散(san)流(liu)\前(qian)進流(liu):施加一個(ge)低于起泡點的氣(qi)體壓力,氣(qi)體分(fen)子通過充(chong)分(fen)潤(run)濕的膜孔擴散(san)至濾膜下游的氣(qi)體流(liu)速。
(18)水(shui)(shui)(shui)侵(qin)入法測(ce)試(shi):是在一定(ding)壓力下(xia),測(ce)量干燥疏水(shui)(shui)(shui)性濾膜對水(shui)(shui)(shui)潤濕(shi)的抵抗(kang)力。即在低于水(shui)(shui)(shui)突(tu)破(水(shui)(shui)(shui)被壓通(tong)過)壓力下(xia),測(ce)量少量但可測(ce)的液(ye)面下(xia)降所(suo)形成的“表觀”水(shui)(shui)(shui)流(liu)量。
(19)多(duo)批次連(lian)續生(sheng)產:中間(jian)不清洗,不滅菌的(de)連(lian)續運行多(duo)批次的(de)生(sheng)產模式。
(20)最(zui)終滅菌:對完(wan)成最(zui)終密封的(de)產品(pin)進行滅菌處理,以使產品(pin)中微(wei)生物的(de)存活概(gai)率(即無菌保(bao)證水平,SAL)不得高于10-6的(de)(de)生產方式。通常采用濕熱(re)滅(mie)菌方法的(de)(de)標準滅(mie)菌時間F0值應大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅(mie)菌(jun)。
[1]《藥品生產質(zhi)量管理規(gui)范》(2010年修訂)及(ji)附錄;
[2] PDA Technical Report No.40,Sterilizing Filtration of Gases;
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008,Sterilizing Filtration of Liquids;
[4] USFDA Guidance for Industry,Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice,2004;
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice,Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008。
400-600-3726